UMCG’ers ontdekken 7 nieuwe ziektegenen voor coeliakie

Hunt KA, Zhernakova A, Turner G, Heap GA, Franke L, Bruinenberg M, Romanos J, Dinesen LC, Ryan AW, Panesar D, Gwilliam R, Takeuchi F, McLaren WM, Holmes GK, Howdle PD, Walters JR, Sanders DS, Playford RJ, Trynka G, Mulder CJ, Mearin ML, Verbeek WH, Trimble V, Stevens FM, O'Morain C, Kennedy NP, Kelleher D, Pennington DJ, Strachan DP, McArdle WL, Mein CA, Wapenaar MC, Deloukas P, McGinnis R, McManus R, Wijmenga C, van Heel DA.

Our genome-wide association study of celiac disease previously identified risk variants in the IL2–IL21 region. To identify additional risk variants, we genotyped 1,020 of the most strongly associated non-HLA markers in an additional 1,643 cases and 3,406 controls. Through joint analysis including the genome-wide association study data (767 cases, 1,422 controls), we identified seven previously unknown risk regions (P < 5 10-7). Six regions harbor genes controlling immune responses, including CCR3, IL12A, IL18RAP, RGS1, SH2B3 (nsSNP rs3184504) and TAGAP. Whole-blood IL18RAP mRNA expression correlated with IL18RAP genotype. Type 1 diabetes and celiac disease share HLA-DQ, IL2–IL21, CCR3 and SH2B3 risk regions. Thus, this extensive genome-wide association follow-up study has identified additional celiac disease risk variants in relevant biological pathways.

Nat Genet. 2008 Mar 2; [Epub ahead of print]

Onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Groningen hebben in de ziekte coeliakie maar liefst 7 nieuwe genen geïdentificeerd. De gevonden genen zijn waarschijnlijk allemaal betrokken bij de ontstekingsreacties die in de darm ontstaan na het eten van voedsel dat gluten bevat. De onderzoekers onder leiding van hoogleraar Genetica Cisca Wijmenga publiceren vandaag over hun onderzoek in het gerenommeerde wetenschapsblad Nature Genetics.

Coeliakie is de meest voorkomende vorm van voedselintolerantie in de Westerse wereld. Naar schatting leiden in Nederland 160.000 mensen aan deze ziekte. Bij mensen met coeliakie veroorzaakt voedsel dat gluten bevat, beschadiging van het slijmvlies van de dunne darm. Daardoor kan de darm zijn werk niet goed meer doen. Als gevolg hiervan kunnen klachten ontstaan als diarree, verstopping, groeistoornissen, humeurigheid en vermoeidheid. Ook kunnen tekorten ontstaan aan onder meer vitamines en ijzer. De enige manier om deze klachten te voorkomen of te bestrijden is het volgen van een dieet waarin gluten niet voorkomen. De ziekte wordt geclassificeerd als een auto-immuunziekte, een ziekte waarvan het ontstaan wordt toegeschreven aan het vormen van antistoffen tegen eigen lichaamsweefsel. Coeliakie wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren.

Ongeveer 30 jaar geleden is vastgesteld dat het HLA-DQ2 gen dat op chromosoom 6 ligt, zo’n 40% van de genetische factoren bepaalt die invloed hebben op coeliakie. Het is sinds kort mogelijk geworden, gebruik te maken van de volledige catalogus van menselijke genetische variatie, de SNP’s. Dit zijn veranderingen in ieder van de naar schatting elf miljoen variabele bouwstenen van ons erfelijk materiaal. Hierdoor zijn de mogelijkheden voor onderzoek naar ziektegenen enorm uitgebreid. Voor het eerst konden de onderzoekers via een zogenaamde genoomwijde scan een groots opgezette speurtocht uitvoeren in alle menselijke genen. Dit gebeurt door te zoeken naar variaties in het DNA die bij zieke mensen vaker voorkomen dan bij gezonde. Hierbij hoeven nu ‘slechts’ 300.000 SNP’s tussen gezonde en zieke mensen vergeleken te worden. Cisca Wijmenga en haar team van onderzoekers van het UMCG hebben vorig jaar samen met onderzoekers in Engeland en Utrecht ruim 300.000 verschillende SNP’s vergeleken tussen 780 patiënten met coeliakie en 1400 controlepersonen. De onderzoekers ontdekten dat bepaalde variaties in SNP bij coeliakie-patiënten in een andere frequentie voorkomen dan bij de controlegroep. Daarmee vonden ze dat het interleukine 2 en interleukine 21 gen op chromosoom 4 een belangrijke rol speelt in het ontstaan van coeliakie. Deze resultaten werden vorig jaar gepubliceerd in Nature Genetics. Hoewel de SNPs in het IL2/IL21 gen het grootse verschil lieten zien tussen coeliakie-patiënten in vergelijking met een controlegroep, waren er nog 1000 SNPs die ook verschillen lieten zien. In een grote follow-up studie werden deze 1000 SNPs vergeleken tussen nog eens 1800 coeliakie-patiënten 4000 controle personen. Uit deze vervolgstudie zijn nog eens 7 genen tevoorschijn gekomen die ook allemaal een rol spelen in het ontstaan van coeliakie. Dit brengt het totaal op 9 (samen met HLA-DQ2 en IL2/IL21). Interessant is dat al deze genen een rol spelen in het ontstekingsproces in de darm. Bovendien zijn een aantal van de gevonden genen ook van belang bij type 1 diabetes en reuma, hetgeen er op wijst dat deze genen zorgen voor een overactief immuunsysteem. Hoewel er nog veel vervolgonderzoek nodig is om precies te begrijpen hoe deze genen aanleiding geven tot ziekte, vormt dit in de toekomst wellicht goede aanknopingspunten voor het ontwikkelen van alternatieve strategieën van behandeling.