Synthetisch biologen van de RUG spelen een belangrijke rol in twee van de drie miljoenenprojecten die zijn toegekend in dit gebied binnen het Zevende Kaderprogramma van de EU. Zowel Oscar Kuipers als Matthias Heinemann krijgen 1 miljoen euro. Het voorstel waarin Heinemann participeert eindigde op de eerste plaats, dat van Kuipers op plek twee.

Nieuwe peptiden, nieuwe antibiotica

Hoogleraar Moleculaire Genetica Oscar Kuipers doet mee aan het SYNPEPTIDE project. Het doel is om synthetische peptiden te maken, met vooral aandacht voor het ontwikkelen van nieuwe antibiotica. Kuipers: ‘De laatste twintig jaar zijn er geen echt nieuwe antibiotica meer ontwikkeld. En nu bacteriën op steeds grotere schaal resistent worden voor bestaande middelen, dreigen we in een situatie terecht te komen waarbij allerlei infecties niet meer te behandelen zijn.’

Het Europese consortium waar Kuipers in meedraait wil daarom nieuwe peptiden (dat zijn korte eiwitten) ontwikkelen via verschillende technieken. Peptiden bestaan normaal gesproken uit een keten van wisselende combinaties van twintig verschillende aminozuren.

Kuipers: ‘Dat zijn de aminozuren die onder natuurlijke omstandigheden gebruikt worden. Maar er zijn veel meer aminozuren en die kunnen we ook in een peptide inbouwen.’ Met behulp van dit soort ‘onnatuurlijke’ aminozuren zijn compleet nieuwe peptiden te maken.

Dat is één manier om synthetische peptiden te maken. De groep van Kuipers volgt een tweede route: het aanpassen van natuurlijke en nieuwe peptiden. ‘We kunnen ze gericht aanpassen, zodanig dat zich ringstructuren vormen in de peptideketen.’ Dit levert zogeheten lanthipeptiden op die minder snel worden afgebroken, maar die ook compleet nieuwe antimicrobiële eigenschappen kunnen hebben.

Kuipers bouwt voort op onderzoek dat hij decennia geleden deed in de voedselindustrie, gericht op het antibacteriële peptide nisine. ‘Dat wordt gebruikt als middel tegen voedselbederf, maar aangepaste versies van dit peptide zijn mogelijk te gebruiken als antibiotica.’

Kuipers krijgt ongeveer 1 miljoen euro voor zijn aandeel in het SYNPEPTIDE project. ‘Er gaan de komende vier jaar een aantal postdocs op dit project werken.’ Een biotechnologie bedrijf in Groningen, Lanthio Pharma, doet ook mee. ‘Hun specialisme is het aanpassen van bioactieve peptiden door het inbouwen van lathionine bruggen.’

Twee onderzoeksgroepen van de ETH Zürich trekken het project, maar na hen is de groep van Kuipers de grootste in het consortium. ‘Het team uit Zürich heeft een heel efficiënt systeem om peptiden met antimicrobiële werking op te sporen’, vertelt Kuipers. ‘Daarmee kunnen we miljoenen aangepaste peptiden in een korte tijd screenen.’

De groep van Kuipers zal ook gen clusters uit micro-organismen die leven op een sponsdier overbrengen naar een bacterie. Het gaat om genen die zorgen voor de aanmaak van mogelijk interessante antimicrobiële peptiden. ‘Die clusters stoppen we in de bacterie Lactococcus lactis , ons werkpaard, en vervolgens zullen we nieuwe varianten van de spons-peptiden maken.’

De kracht van het SYNPEPTIDE project is dat nieuwe peptiden worden gemaakt en gescreend op een zeer grote schaal. Maar de weg van een mogelijk interessant peptide naar een werkend en goedgekeurd antibioticum is lang, waarschuwt Kuipers. ‘Het duurt gemiddeld tien tot twintig jaar voordat een veelbelovend middel daadwerkelijk bij de apotheek ligt.’

Evolutie temmen

‘We maken cellen die nuttige stoffen produceren met behulp van evolutie.’ Dat is de korte samenvatting die Matthias Heinemann, synthetisch bioloog aan de RUG, geeft van het EU project waaraan hij meedoet. Net als zijn collega Oscar Kuipers krijgt hij 1 miljoen euro, voor zijn aandeel in een project met de naam PROMYS.

‘Micro-organismen maken allerlei nuttige producten’, is het begin van de langere uitleg. ‘Maar als je er een vindt die maakt wat je wilt hebben, dan moet je zo’n organisme aanpassen om de productie op te voeren en om dat te doen in een fabrieksmatige setting.’ Dat zijn ingewikkelde en arbeidsintensieve stappen. Daarom gaan Heinemann en zijn compagnons in PROMYS het anders aanpakken.

‘Wanneer we zo’n micro-organisme hebben dat iets nuttigs produceert, gaan we een heleboel mutanten maken die daarnaast allemaal een synthetisch selectie systeem bevatten. Dit systeem ‘beloont’ mutanten die het gewenste product in grote hoeveelheden maken en ‘straft’ mutanten die slecht presteren.’

Het systeem dat zij willen gebruiken is gebaseerd op zogeheten riboswitches. Dit zijn RNA moleculen die een bepaalde stof herkennen. Zodra die stof aan het RNA bindt, reageert de riboswitch op een door de onderzoekers aangepaste manier, zodanig dat de cel er beter door gaat groeien.

Op deze manier worden de bacteriën die het gewenste product maken tijdens de groei uitgeselecteerd. En om vooral cellen te selecteren die veel van dit product maken, zal Heinemann een ‘metabole flux’ selectie ontwerpen. ‘We hebben onlangs laten zien dat cellen de snelheid van bepaalde stofwisselingsprocessen kunnen meten en daar ook op kunnen reageren.’

Heinemann wil dit soort mechanismen in de cel gebruiken om te ontdekken welke bacteriën het gewenste product in grote hoeveelheden maken.

Wanneer alles goed werkt zullen bacteriën met dit synthetische selectie systeem uiteindelijk nageslacht krijgen dat de gewenste stof in grote hoeveelheden aanmaakt. ‘Op die manier gebruiken we de kracht van evolutie om de gewenste eigenschappen te optimaliseren.

Het voordeel van dit systeem is dat je alleen maar een groot aantal mutanten hoeft te laten groeien, het systeem selecteert de juiste mutanten vanzelf uit.’ Al kan evolutie ook een risicofactor zijn: ‘Het is mogelijk dat de cellen zodanig evolueren dat ze ontsnappen aan het synthetische selectie systeem. ‘

Het PROMYS project is als eerste geëindigd bij de beoordeling van de aanvragen in synthetische biologie. Waarom is het zo bijzonder? Heinemann: ‘We hebben een zeer innovatieve aanpak gekozen, die tegelijkertijd een potentieel zeer grote impact kan hebben. Die combinatie is zeldzaam.’

Van bes naar bacterie

Oscar Kuipers is betrokken bij nog een tweede Europees project. Het BACHberry consortium wil genen isoleren die verantwoordelijk zijn voor de productie van gezonde organische moleculen in verschillende bessen. ‘Er zitten tal van verbindingen in bessen met een bewezen positief effect op de gezondheid, zoals tanninen en polyfenolen’, legt Kuipers uit. Het is lastig om die verbindingen in zuivere vorm uit de bes te winnen. En er is veel tijd en ruimte nodig om bessen te telen.

Daarom is het doel van dit project om de genen te isoleren die zorgen voor de productie van deze nuttige stoffen. ‘We willen de gen clusters isoleren die de hele productieroute bevatten en die overbrengen naar een ‘cellulaire fabriek’, een bacterie die zorgt dat alle genen tot expressie komen en zo de gewenste stof gaat maken.’ De onderzoekers zullen wel flink moeten sleutelen aan het systeem om plantengenen correct te laten werken in een bacterie.

Een tweede doel van het project is om in plantentgenomen te speuren naar verborgen gen clusters, die onder normale omstandigheden niet actief zijn. ‘Wanneer je alleen kijkt naar de stoffen die een plant maakt, mis je wellicht genproducten die reageren op bijzondere omstandigheden zoals stress. Door naar het totale genoom te kijken kunnen we dit soort mogelijk interessante gen clusters identificeren.’

Voor zijn bijdrage aan het BACHberry project, dat ook is toegekend binnen het Zevende Kaderprogramma maar niet onder het vakgebied Synthetische Biologie valt, zal Kuipers ongeveeer 300.000 euro krijgen.