Hoe kan je het onzichtbare zien? Microscopen kunnen inzoomen op de details van cellen, maar dat houdt een keer op. Siewert-Jan Marrink gebruikt daarom een supercomputer om de details van cellen zichtbaar te maken, door uit te rekenen hoe moleculen op elkaar reageren. Hij ontving een grote subsidie van NWO voor zijn werk.

Siewert-Jan Marrink is een chemicus die zijn handen niet vuil maakt. Zijn experimenten vinden plaats ‘in silico’, in honderden tot duizenden computerchips die soms maanden achtereen staan te rekenen op de bewegingen in een klein stukje van een celmembraan. ‘Ik had als student al een hekel aan die reageerbuizen vol bagger aan het eind van een practicum’, grapt Marrink.

Maar schone handen zijn niet zijn echte drijfveer. ‘Met simulaties kan je een vergroting bereiken die in het lab onhaalbaar is.’ Zijn vak, de moleculaire dynamica, kan interacties zichtbaar maken die op geen enkele andere manier te achterhalen zijn. ‘En we werken nauw samen met experimentele groepen, die onze resultaten ook in de praktijk testen.’

Marrink staat in een rijke Groningse traditie, die begon met Herman Berendsen, nu emeritus professor. Onder zijn leiding ontstond Gromacs, een softwarepakket dat de interactie tussen moleculen uitrekent. ‘Het is eigenlijk de tweede wet van Newton, en dat heel vaak achter elkaar’, vat Marrink het enigszins gechargeerd samen.

Gromacs is een van de toonaangevend pakketten voor simulaties. Dit soort pakketten rekent interacties uit met behulp van klassieke mechanica. ‘Atomen of moleculen vat je dan op als een soort bolletjes, wat natuurlijk een vereenvoudiging is. Eigenlijk zou je in de berekeningen uit willen gaan van kwantumchemie, maar zulke berekeningen kosten veel tijd en zijn alleen uitvoerbaar op hele kleine schalen.’

De kunst van het simuleren is dan ook om de balans te vinden: te veel detail en je berekening duurt veel te lang, te weinig en het resultaat is niet bruikbaar. Marrink is al sinds zijn promotie, twintig jaar geleden, bezig met dit werk. ‘Het is een combinatie van intuïtie, denkwerk en veel testen om de juiste balans te vinden’, zegt hij.

Zelf ontwikkelde hij Martini, een set parameters die de krachten tussen deeltjes definieert. ‘Martini levert input voor Gromacs. Het volgt een ‘coarse grain’ aanpak, dus een grofkorrelige beschrijving van moleculen.’ Die vereenvoudiging maakt het mogelijk om simulaties te maken die de interacties laten zien tussen tientallen eiwitten in een membraan gedurende enkele milliseconden.

Wat levert die aanpak op? Marrink geeft een voorbeeld: ‘Diverse eiwitten in de membraan van mitochondriën, de energiefabriekjes van cel, vormen samen complexen. Experimenten lieten zien dat het vetzuur cardiolipine in de membraan daarbij noodzakelijk was. Via simulaties konden we aantonen dat cardiolipine zich bindt aan de eiwitten, en ze bij elkaar brengt.’ Dat is later via experimenten weer bevestigd.

Celmembranen staan centraal in het werk van Marrink. In de schoolboeken zien die er vaak wat saai uit: een dubbele laagjes lipiden waarin hier en daar een eiwit dobbert. ‘De laatste tien jaar is het beeld enorm veel ingewikkelder geworden’, vertelt Marrink. ‘Een membraan kan honderden verschillende vetzuren bevatten. En tot de helft van het oppervlak bestaat uit eiwitten, die samen complexen vormen.’ De dynamiek van al die componenten is een uitdaging voor de simulatiepakketten. Een tiental eiwitten is nu te doen, maar Marrink wil naar honderden eiwitten. ‘En uiteindelijk zou je een complete cel willen simuleren, met alles wat daarin gebeurt.’

Marrink volgt twee sporen: hij werkt verder aan het verbeteren van Martini en hij is tegelijkertijd bezig om met behulp van simulaties de werking van celmembranen op een fundamenteel niveau te begrijpen, dat laatste in nauwe samenwerking met experimentele groepen binnen en buiten de RUG. Om dat werk voort te zetten, kreeg hij deze maand een van de vijf TOP-subsidies van 780.000 euro die het gebiedsbestuur Chemische Wetenschappen van onderzoekfinancier NWO dit jaar toekent.

‘Ons werk is nogal fundamenteel, maar ook heel breed inzetbaar.’ Er zijn al honderden wetenschappelijke publicaties verschenen die gebruik maken van zijn softwarepakket Martini. De lijst met ‘hot papers’ op de Martini-website laat een keur van onderwerpen zien, van membraanwerk via de vetten in traanvocht tot de koolstofverbinding grafeen. ‘En er is ook een publicatie over longsurfactant, het vettige laagje dat cruciaal is voor het functioneren van de longen.’

Het belang van de aanpak van Marrink staat buiten kijf. Vorig jaar ging de Nobelprijs voor chemie toegekend aan drie onderzoekers die computersimulaties ontwikkeld hebben. ‘Het zijn mensen waar Berendsen ook nog mee heeft samengewerkt – en naar mijn mening deed zijn werk niet voor dat van hen onder!’, zegt Marrink.

De Nobelprijs ging naar multi scale models, waarin verschillende niveaus van nauwkeurigheid (van klassieke mechanica tot kwantumberekeningen) zijn gecombineerd. ‘Dat is ook waar wij naar streven met Martini: een model waarin je naar behoeven kunt inzoomen. Grofkorrelig waar het snel moet, met de mogelijkheid van een gedetailleerde simulatie om in te zoomen op cruciale stappen. Dat draait al in een testsysteem, maar het komt eraan.’

.

Martini

Martini is een ‘grofkorrelig krachtenveld voor simulatie van de moleculaire dynamica van biomoleculen’. Het programma definieert de krachten die moleculen op elkaar uitoefenen en werkt samen met Gromacs, een Gronings pakket dat nu vanuit Zweden wordt onderhouden.

Er zijn verschillende varianten van Martini, zoals een speciale versie om de dynamiek van DNA te simuleren. Ook is er een versie waarin het oplosmiddel (water) buiten beschouwing wordt gelaten. Die heet dan ook ‘dry Martini’. Staat de naam ook ergens voor? Marrink lacht. ‘Ik zocht gewoon een pakkende naam. Ik ben een Groninger en ik houd wel van Martini’s, meer zit er niet achter.’ Shaken or stirred? ‘Doorgaans shaken.’

Simuleren

Voor zijn simulaties gebruikt Marrink de nationale supercomputer bij SARA in Amsterdam, maar ook Europese supercomputers. Hij heeft ook zelf een computercluster staan bij het CIT, met enkele honderden cpu’s. Omdat een simulatie wel maanden kan duren, is het zaak verschillende onderdelen eerst te testen. De meest basale testen kunnen op een pc worden uitgevoerd, daarna volgt opschaling via het eigen cluster naar de supercomputers.