Promotie C. (Chunlong) Zhao

Ontwerp, synthese en biologische analyse van PROTAC's gericht tegen histondeacetylases

Het ontwikkelen van kleine moleculen als modulatoren voor de functie van eiwitten heeft de afgelopen decennia voor successen gezorgd bij het ontdekken van geneesmiddelen. Echter, de klassieke methoden zijn niet geschikt voor het ontwikkelen van dit soort moleculen voor veel nieuw ontdekte doelwitten. Eiwitten zonder duidelijke of diepe bindingsplaatsen worden, bijvoorbeeld, beschouwd als 'onbehandelbaar' omdat er geen kleine moleculen zijn die hier goed aan binden. Daarnaast hebben sommige eiwitten functies die niet-enzymatisch zijn en dus niet aangepakt kunnen worden met traditionele kleine moleculen die binden aan de enzymatische actieve plek. De recente ontdekking van Protealysis targeting chimeras (PROTACs) maakt het mogelijk om de biologische functie van deze 'onbehandelbare' eiwitten toch te remmen door inductie van de afbraak van het hele eiwit.

In dit proefschrift onderzoekt promovendus Chunlong Zhao de ‘behandelbaarheid’ van de niet-enzymatische functies van histondeacetylasen (HDAC's), vooral voor HDAC3 en HDAC8, onderzoeken door het toepassen van de PROTAC-strategie.  Hij heeft PROTAC's ontwikkeld voor HDAC3 en HDAC8 om zowel hun enzymatische als niet enzymatische functies te blokkeren. Zhao gebruikt deze PROTAC's om de functies van HDAC's in ziektemodellen te onderzoeken en het begrip van hun werkingsmechanisme te vergroten.