Promotie I.E. Krabbendam

Beschermende effecten van SK-kanaalactivatie in de hersenen

Neurodegeneratieve ziektes worden gekenmerkt door celdood, vaak veroorzaakt door mitochondriale disfunctie, inflammatie en oxidatieve stress. Inge Krabbendam onderzocht de rol van SK-kanalen op calciumhomeostase, reactieve zuurstof verbindingen (ROS) en mitochondriaal metabolisme. Krabbendam: ‘We toonden aan dat farmacologische activatie van mitochondriale KCa-kanalen door middel van mitochondriale preconditioneringsmechanismen cellen beschermt tegen oxidatieve stress; een belangrijke factor in de pathogenese van neurodegeneratie.

We onderzochten de rol van mitochondriaal calcium bij oxidatieve stress en hebben aangetoond dat een versterkt endoplasmatisch reticulum - mitochondriaal grensvlak mitochondriale calciumlevels verhoogde en mitochondriaal metabolisme verminderde in condities van oxytosis. Dit werd echter voorkomen door gelijktijdige behandeling met SK-kanaal activator CyPPA. Verder toonden we aan dat verlaging van mitochondriale calciumopname door mitoxantrone en ruthenium red cellulaire bescherming bood tegen ferroptosis. Verlaging van mitochondriale calciumlevels, in het bijzonder via activatie van SK-kanalen, speelt dus een cruciale rol bij cellulaire bescherming tegen oxidatieve stress.

Beschermende effecten van SK-kanaal activatie omvatten ook aanpassingen in het cellulaire metabolisme. CyPPA veroorzaakte een initiële metabolische verschuiving naar glycolyse, gevolgd door een kleine vermindering in activiteit van mitochondriale complexen en een milde verhoging van mitochondriale ROS. In vivo verhoogde CyPPA lactaatproductie, mediane levensduur en weerstand tegen mitochondriale stress. Bovendien verlaagde CyPPA door LPS veroorzaakte activatie van macrofagen, zelfs in omstandigheden die werden versterkt door succinaat, mogelijk via het verminderen van achterwaarts elektronenoverdracht.

Tenslotte hebben we ontdekt dat activatie van SK-kanalen anti-tumor capaciteiten van het klassieke geneesmiddel auranofin in hersenkankercellen kan bevorderen, vanwege het verhogen van ROS levels en mitochondriale disfunctie.’

Promotores: Prof.dr. A.M. Dolga en Prof.dr. M. Schmidt