Promotie Mei Li

Unraveling MASLD: insights from ex vivo models

Nieuwe medicijnscreening en ziekteonderzoek bij chronische leveraandoening

Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is wereldwijd de meest voorkomende chronische leveraandoening en treft meer dan 30% van de volwassen bevolking. Dit proefschrift van Mei Li biedt nieuwe inzichten in de mechanismen van MASLD en introduceert innovatieve methodologieën voor medicijnscreening en ziekteonderzoek. Gekenmerkt door abnormale vetophoping (steatose) in de lever, wordt MASLD vaak in verband gebracht met metabool syndroom. Het kan zich ontwikkelen tot een ernstigere vorm, metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), die wordt gekenmerkt door ontsteking, fibrose en andere mogelijke nadelige gevolgen. Huidige behandelingsmethoden richten zich voornamelijk op levensstijlveranderingen, hoewel de recente FDA-goedkeuring van resmetirom een significante vooruitgang betekent in de behandeling van MASH-patiënten met matige tot ernstige fibrose.

Mei Li onderzoekt de ontwikkeling en progressie van MASLD met behulp van precisie-gesneden leverschijfjes (PCLS) van zowel mens als muis. PCLS bieden een geavanceerd ex vivo model dat de complexe structuur en cellulaire interacties van de lever behoudt, wat ze van onschatbare waarde maakt voor het bestuderen van leverziekten. Het onderzoek breidt traditionele korte termijn-PCLS-modellen uit door menselijke leverschijfjes te onderzoeken tijdens langdurige incubatie met een zeer voedingsrijk medium om het ontstaan van MASLD na te bootsen, inclusief steatose, MASH en fibrose. Bovendien werd de impact van pro-inflammatoire agentia zoals lipopolysaccharide (LPS) en tumornecrosefactor alfa (TNF-α) op leverschijfjes onderzocht, waarbij hun rol in ontsteking en fibrose kon worden onthuld. Vergelijkende analyse van het transcriptoom tussen menselijke en muizen-PCLS onder vergelijkbare omstandigheden geïncubeerd, benadrukt soort specifieke metabole reacties, wat het belang van menselijke PCLS in MASLD-onderzoek onderstreept.