Promotie X. (Xiaochen) Du

Targeting aspartaat-transcarbamoylase: een veelzijdige benadering voor het ontdekken van geneesmiddelen en herbiciden

Het proefschrift van Xiaochen Du richt zich voornamelijk op de identificatie en studie van nieuwe geneesmiddeltargets die essentieel zijn voor het metabolisme van nucleïnezuren, - specifiek de katalytische stap ondersteund door aspartaat-transcarbamoylase - de tweede stap van de biosynthese van pyrimidines6. Verstoring van deze pathway zou nieuwe geneesmiddelen kunnen genereren die gericht zijn op verschillende ziekten, waaronder malaria, tuberculose, menselijke kanker, evenals herbiciden in plantengroei.

Het doel van dit proefschrift is het ontwerpen van kleine moleculen op basis van in vitro-experimenten en röntgenkristallografie die gericht zijn op aspartaat-transcarbamoylase (ATCase) van malaria. Het beoogt deze klasse van kleine moleculen, genaamd de BDA-serie, te evalueren tegen andere soorten, waaronder maar niet beperkt tot tuberculose, mensen en herbiciden. Met resultaten variërend van nanomolaire tot micromolaire concentraties, worden optimalisatiemethoden overwogen voor verdere ontwikkeling van de BDA-serie om de remmende eigenschappen te verbeteren. Verder mag het ontwerp en de ontdekking van nieuwe series van remmers niet worden genegeerd. Hoewel analyse van de bindingsorientaties van deze verbindingen, middels homology modeling,  de hypothese van het bestaan van een allosterische bindingsplaats binnen deze pathogenen heeft ondersteund, zijn X-ray-structuren nog steeds nodig om de details van de interactie tussen de eiwitten en remmers bloot te leggen, wat ook het ontwerp van verdere nieuwe remmers zou ondersteunen.

Promotores Prof.dr. M. Groves and Prof.dr. A.S.S. Dömling