Promotie A. (Alex) Prats Luján

Ontdekking, karakterisering en toepassing van nitroreductases voor farmaceutische synthese

In dit proefschrift onderzoekt Alex Prats Luján het revolutionaire potentieel van flavine-afhankelijke nitroreductasen voor de synthese van farmaceutisch actieve verbindingen en hun precursoren. Door verschillende nitroreductase-achtige flavoenzymen te onderzoeken, onthult de studie hun uitzonderlijke vermogen om een breed scala aan nitroverbindingen en α,β-onverzadigde carbonylverbindingen te reduceren. Deze enzymen vertonen opmerkelijke katalytische veelzijdigheid en voeren zowel nitroreductase- als ene-reductase-activiteiten uit met hoge chemo-, regio- en enantioselectiviteit.

De integratie van deze enzymen in fotobiokatalyse vergroot verder hun bruikbaarheid, door de promiscue reductie van diverse ketonen tot optisch zuivere alcoholen te bereiken zonder de C=C- of C≡C-bindingen aan te tasten. De studie behandelt ook de uitdaging van het reduceren van nitroalifatische en nitroaromatische verbindingen tot amines, azoxybenzenen en azobenzenen. Door een op chlorofyl gebaseerd fotokatalytisch systeem in synergie met nitroreductasen te gebruiken, werden selectieve omzettingen van nitroarenen en nitroalifaten bereikt met opbrengsten tot respectievelijk 97% en 90%, waardoor de lastige bio-Nef-reactie effectief werd omzeild. Bovendien excelleerde de nitroreductase BaNTR1 in de foto-enzymatische synthese van anthranilen en quinolinen uit o-nitro-fenyl-gesubstitueerde carbonylsubstraten, met uitstekende omzettingen en opbrengsten. Deze hoge chemoselectiviteit maakt gerichte reductie van nitrogroepen mogelijk, wat de weg vrijmaakt voor de op maat gemaakte synthese van diverse N-heterocyclische stoffen uit eenvoudige nitroverbindingen. Dit proefschrift luidt een nieuw tijdperk in fotobiokatalyse in en biedt innovatieve oplossingen voor de efficiënte en selectieve synthese van complexe carbonyl- en stikstofhoudende farmaceutische verbindingen.