Doorbraak in onderzoek celmembraan

Wetenschappers van de Rijksuniversiteit Groningen hebben de meest complexe simulatie ooit gemaakt van een klein stukje celmembraan. In plaats van een celmembraan bestaand uit vier of vijf componenten, zoals gebruikelijk is, simuleerden zij een realistische membraan met maar liefst 63 soorten lipides, de vettige moleculen die de bouwstenen van zo’n membraan vormen. ‘Dit gaat een explosie van nieuw onderzoek opleveren’, zegt hoogleraar moleculaire dynamica Siewert-Jan Marrink. De resultaten zijn deze week verschenen op de site van het chemische toptijdschrift JACS.

‘Dit onderzoek geeft voor het eerst inzicht hoe lipides zich gedragen in de complexe omgeving van een celmembraan’, zegt Marrink. De celmembraan, het vettige ‘huidje’ dat al onze cellen omgeeft, is cruciaal voor tal van functies van de cel. Daarom is het belangrijk te weten hoe die membraan zich op moleculair niveau gedraagt.

De celmembraan bestaat uit een dubbele laag lipides, met hun hydrofiele (water minnende) kop aan de buitenkant en de vettige staarten naar binnen. De laatste jaren werd duidelijk dat er tal van verschillende lipides in de membraan zitten, die zich verschillend gedragen en dus vermoedelijk een verschillende functie hebben. ‘Maar experimentele technieken kunnen niet in voldoende detail naar deze lipides kijken om hun rol te achterhalen’, aldus Marrink. ‘Met simulaties kan dit wel’.

Martini

Voor de simulaties worden de eigenschappen van verschillende lipides in detail beschreven. ‘Dat kan op atomaire schaal, maar dat kost erg veel rekenkracht. Daarom gebruiken wij een grofkorrelige beschrijving waarin we vier tot vijf atomen als een eenheid beschrijven.’ Dit gebeurt in een computermodel genaamd Martini, dat de afgelopen tien jaar door Marrink en zijn groep is ontwikkeld. Zijn onderzoeksgroep hoor bij het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute en het Zernike Institute for Advanced Materials van de Rijksuniversiteit Groningen.

‘Wij hebben enkele honderden lipides beschreven in Martini, en voor deze simulatie hebben wij de 63 lipides die het meest in een typisch celmembraan van een zoogdier voorkomen gebruikt’, vertelt Marrink. Een simulatiepakket rekent vervolgens de wisselwerking tussen al die lipides, in dit geval totaal ruim twintigduizend stuks, uit.

Eilandjes

In de publicatie die nu bij JACS online staat en binnen een tot twee maanden in druk zal verschijnen, geven de Groningse onderzoekers antwoord op twee vragen die biologen al tijden bezighouden. ‘Celmembranen bestaan voor ongeveer dertig procent uit cholesterol, dat de stijfheid van de membraan bepaalt. Een belangrijke vraag is hoe cholesterol verdeeld is over de binnenste en de buitenste laag.’ De simulatie toonde aan dat de buitenste membraanhelft 54 procent van al het cholesterol bevat, tegen 46 procent in de binnenste.

‘Daarnaast konden we aantonen dat bepaalde vetzuren tot elkaar aangetrokken worden. Ze vormen domeinen, eilandjes met een specifieke samenstelling in de celmembraan, die echter maar enkele microseconden blijven bestaan.’ Marrink zag onder meer grote groepen gangliosiden, een soort lipides die onder meer door griepvirussen worden gebruikt om cellen te infecteren.

Over het bestaan van dit soort eilandjes is al jaren gespeculeerd, maar nu zijn ze voor het eerst aangetoond. Ze kunnen belangrijk zijn voor de werking van eiwitten die in de membraan zitten. ‘De volgende stap voor ons is om ook eiwitten aan onze simulaties toe te voegen. Daar zijn we ook al mee bezig.’

Explosie

Andere onderzoekers kunnen nu aan de slag met de realistische celmembraan die Marrink en zijn groep hebben beschreven in dit artikel. ‘Dat gaat denk ik een explosie van nieuw onderzoek opleveren’, voorspelt hij. De stap van maximaal vijf naar meer dan zestig lipides in een gesimuleerde membraan is een grote doorbraak. ‘Sinds het artikel online staat hebben we al heel veel enthousiaste reacties van collega’s gehad.’

Het is nu bijvoorbeeld mogelijk de samenstelling van de gesimuleerde membranen te wijzigen, om te zien hoe dat de eigenschappen beïnvloedt. ‘En experimentele onderzoekers kunnen die simulaties weer gebruiken om hun resultaten te interpreteren. Ons werk levert fundamentele nieuwe kennis die op tal van terreinen gebruikt kan worden.’

Meer informatie

• Prof. dr. Siewert-Jan Marrink is hoogleraar Moleculaire Dynamica en hoofd van de afdeling Moleculaire Dynamica van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute van de Rijksuniversiteit Groningen.
• Referentie: Lipid Organization of the Plasma Membrane . Helgi I. Ingólfsson, Manuel N. Melo, Floris J. van Eerden, Clément Arnarez, Cesar A. Lopez, Tsjerk A. Wassenaar, Xavier Periole, Alex H. de Vries, D. Peter Tieleman, and Siewert J. Marrink, Journal of the American Chemical Society, DOI: 10.1021/ja507832e