Systeembiologie laat zien hoe bacterie zich aanpast aan veranderende omstandigheden

Hoe blijft een grondbacterie zoals de Bacillus subtilis eigenlijk in leven onder steeds wisselende omstandigheden zoals droogte, warmte, hitte en koude? Wetenschappers uit zeven Europese landen en Australië hebben Bacillus subtilis aan 104 verschillende condities blootgesteld, en in kaart gebracht hoe het organisme daarop reageert met genregulatie, de productie van eiwitten en omzettingsproducten. De onderzoekers publiceren hun bevindingen vandaag in twee artikelen in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Science.

Voor het eerst zijn alle lagen van regulatie in een bacterie in samenhang bestudeerd. Deze benadering van het gehele systeem heeft computermodellen opgeleverd waarmee de werking van een bacterie is te voorspellen. ‘Deze inzichten in de complexe reguleringsmechanismen van een relatief eenvoudige bacterie willen we gebruiken om te onderzoeken hoe bij de mens veelvoorkomende bacteriën in andere omstandigheden ziekteverwekkend kunnen worden’, stelt een van de onderzoekers, prof.dr. Jan Maarten van Dijl van de afdeling Medische Microbiologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG).

Vernieuwend aan dit onderzoek is de mate van detail waarin de reguleringsmechanismen in kaart zijn gebracht. Meestal wordt slechts naar één niveau in de bacterie gekeken, terwijl nu alle niveaus zijn bestudeerd en de samenhang ertussen. Voor dit systeembiologische onderzoek was een intensieve samenwerking tussen biologen, bioinformatici en wiskundigen vereist. De publicaties in Science betreffen een beschrijving van de modellen waarmee de werking van de bacterie wordt beschreven en de toepassing ervan om twee belangrijke leefcondities van de bacterie nader te voorspellen en te toetsen.

Stresscondities

Met de 104 verschillende stresscondities bootsten de onderzoekers de omstandigheden na die de Bacillus subtilis kan tegenkomen, om vervolgens met behulp van analyses in levende bacteriën de fysiologische effecten te meten. Hierbij werden ongeveer 3000 plaatsen in het DNA aangetoond waar de afschrijving van genen begint. Ook is een hele serie nieuwe genfuncties opgehelderd. Hiermee hebben de onderzoekers onder andere aangetoond dat 96% van de genen van Bacillus subtilis een rol speelt in de fysiologische regulering.

Aanpassing

Met behulp van de ontwikkelde modellen hebben de onderzoekers vervolgens bestudeerd hoe Bacillus subtilis zich precies aanpast aan veranderende condities. Twee belangrijke leefcondities voor de bacterie werden als uitgangspunt genomen. De condities verschilden in het aanbod van bouwstoffen die de bacterie opneemt en verwerkt. Doordat gegevens in de tijd werden verzameld op alle regulatieniveaus, dat wil zeggen het genoom, proteoom en het metaboloom, konden modellen worden opgesteld waarmee voorspeld kan worden welke genen onder welke condities actief worden. Vastgesteld kon worden hoe de bacterie schakelt tussen opname van de ene naar de andere bouwstof, en welke delen van het reguleringsmechanisme daarbij worden gebruikt. De ontwikkelde reguleringsmodellen bleken de werking van de bacterie goed te kunnen voorspellen.

Evolutionaire betekenis

De onderzoekers stelden zich de vraag wat evolutionair gezien de betekenis kan zijn van de mogelijkheid om verschillende bouwstoffen op te kunnen nemen en te verwerken. Zij berekenden dat de bacterie energetisch het meest voordelig kan leven als deze in de meeste gevallen beschikt over een van de bouwstoffen, namelijk malaat of wel appelzuur. De bevindingen zijn zeer aannemelijk omdat Bacillus subtilis het liefst groeit op de wortels van planten die juist deze stof uitscheiden. De onderzoekers concluderen dat hun bevindingen model staan voor de fysiologische regulatie van bacteriën die in complexe milieus leven waarin ze constant uitgedaagd worden en zich steeds moeten aanpassen.

Nieuwe ontwikkelingen

Onderzoek aan Bacillus subtilis is relevant omdat deze grondbacterie fysiologisch verwant is aan de veelvoorkomende ziekenhuisbacterie Staphylococcus aureus. De inzichten uit dit onderzoek kunnen dan ook leiden tot beter begrip van de werking van Staphylococcus aureus die ernstige ziekten kan veroorzaken. Hiermee kan de basis worden gelegd voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie antibiotica, die aangrijpen op de reguleringsmechanismen waarover nu nieuwe systeembrede inzichten zijn verworven.

Internationale samenwerking

Het onderzoek waarover de wetenschappers in Science berichten is gedurende vier jaar uitgevoerd door een samenwerkingverband van veertien groepen in zeven Europese landen en een groep in Australië. Onderzoeksfinanciering van in totaal 20 miljoen euro werd verkregen uit het 7e Kader Programma van de Europese Unie en van SysMO, een Europees transnationaal onderzoeksinitiatief op het gebied van Systems Biology of Microorganisms. De afdeling Medische Microbiologie van het UMCG heeft bijgedragen aan het onderzoek door methoden voor transcriptieanalyses te ontwikkelen en te standaardiseren. Vernieuwend hieraan is dat de transcriptie-experimenten in levende cellen en groeiende kolonies konden worden uitgevoerd en gevolgd in de tijd. Bovendien werden tools ontwikkeld om dergelijke experimenten in verschillende laboratoria uit te voeren en de gegevens betrouwbaar te bundelen.

Noot voor de pers

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met persvoorlichting UMCG, bereikbaar via (050) 361 22 00.