Cell-specific delivery of protein kinase inhibitors to the fibrotic liver

Promotie: mw. M.M. van Beuge, 16.15 uur, Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Cell-specific delivery of protein kinase inhibitors to the fibrotic liver

Promotor(s): prof.dr. K. Poelstra

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Stap voorwaarts bij inzet kinaseremmers tegen leverfibrose

Marike van Beuge heeft flinke vorderingen geboekt in de zoektocht naar medicijnen tegen leverfibrose, in dit geval de zogeheten ‘kinaseremmers’. Zij concludeert dat celspecifieke aflevering van kinaseremmers in leverstellaatcellen de effectiviteit verhoogt van deze geneesmiddelen en mogelijk het potentieel voor bijwerkingen verlaagt.

De laatste jaren is gebleken dat het lastig is een goed werkend geneesmiddel te ontwikkelen tegen chronische leverziekten, zoals leverfibrose. Deze ziekte wordt veroorzaakt door chronische leverbeschadiging, bijvoorbeeld als gevolg van hepatitis, waardoor de lever steeds slechter fucntioneert. Kinaseremmers, die ingrijpen in verschillende processen in levercellen, zouden potentieel een goede therapie kunnen vormen, maar tot nu toe is nog geen van deze remmers toegestaan als behandeling tegen leverfibrose.

Het specifiek afleveren van deze klasse geneesmiddelen in de hepatische stellaatcellen in de lever zou de werking van deze remmers kunnen verbeteren, aangezien dit celtype een centrale rol speelt in de ontwikkeling van leverfibrose. Door specifieke aflevering kan de effectiviteit verhoogd worden en het potentieel voor bijwerkingen verlaagd. Van Beuge heeft de stellaatcel-specifieke aflevering onderzocht van verschillende kinaseremmers, alleen en in combinatie, in geïsoleerde levercellen en in diermodellen voor leverfibrose. De cel-specifieke conjugaten bleken sterk verhoogd te worden opgenomen in de doelcellen, en enkele in vitro-experimenten geven aanwijzingen dat bijwerkingen van de kinase remmers vermeden kunnen worden. In fibrosemodellen heeft Van Beuge aangetoond dat specifieke aflevering van kinaseremmers in stellaatcellen leidt tot een sterkere verlaging van het aantal geactiveerde stellaatcellen en de collageenproductie in de lever dan behandeling met de oorspronkelijke kinaseremmer.

Marike van Beuge (Nijmegen, 1980) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar zij haar promotieonderzoek uitvoerde bij de basiseenheid Farmacokinetiek, Toxicologie & Targeting, onderzoeksschool GUIDE. Haar onderzoek werd gefinancierd door het European Framework program FP6. Inmiddels werkt zij als post-doctoral research fellow in de Cardiovascular Regenerative Medicine Research Group (CAVAREM), Pathologie&Medische Biologie van het UMCG.