Re-direction of interferon gamma and its signaling moiety: new options for the therapy of chronic diseases

Promotie: mw. R. Bansal, 16.15 uur, Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Re-direction of interferon gamma and its signaling moiety: new options for the therapy of chronic diseases

Promotor(s): prof.dr. K. Poelstra

Faculteit: Wiskunde en Naturwetenschappen

Nieuwe targetingstrategie voor Interferon gamma bij levercirrose

Het proefschrift van Ruchi Bansal presenteert nieuwe strategieën om zeer effectief cytokines te ontwerpen. Ook ontwikkelde zij een nieuwe potentiële therapeutische verbinding voor chronische ziekten zoals leverfibrose.

Bansal richtte zich op de ontwikkeling van potentiële therapeutische benaderingen waarmee krachtige geneesmiddelen (of cytokines) selectief kunnen worden gericht op een belangrijk pathogeen celtype in een chronische ziekte als levercirrose. Levercirrose, veroorzaakt door virale infecties (bijvoorbeeld hepatitis B en C), alcoholmisbruik, een metabool syndroom of genetische aandoeningen, is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Momenteel zijn er geen effectieve en klinisch goedgekeurde anti-fibrotische therapieën beschikbaar en is de behandeling hoofdzakelijk gebaseerd op het wegnemen van de onderliggende oorzaak van de ziekte. Leverstellaatcellen (HSC) zijn de belangrijkste pathogene cellen die betrokken zijn bij de progressie van leverfibrose. Onder de krachtige therapeutische anti-fibrotische cytokines, is van Interferon gamma (IFNγ) aangetoond dat het zeer effectief is, zowel bij in vitro als in vivo leverfibrose modellen, maar het lukte niet in klinische studies. Dit laatste was te wijten aan een gebrek aan werkzaamheid en ongewenste systemische effecten. Bansal ontwierp een klein van cytokine afgeleid molecuul dat niet bindt aan de oorspronkelijke receptor, maar aan een 'accessoire' receptor die overvloedig aanwezig bleek op haar targetcellen, de (myo-) fibroblasten in fibrotische weefsel en de stromale cellen in de tumor. Ondanks de levering aan een andere receptor, heeft IFNγ nog steeds een krachtige anti-fibrotische en antitumor potentie. Deze nieuwe IFNγ-molecuul heeft, wanneer omgeleid naar de PDGFβ-receptor, niet alleen een verhoogde effectiviteit om de PDGF-receptor tot expressie te brengen in vergelijking met autochtone IFNγ, maar mist ook alle bijwerkingen die werden waargenomen bij IFNγ-gebaseerde therapieën.

Ruchi Bansal (India, 1980) studeerde biochemistry aan de Delhi University. Haar promotieonderzoek verrichtte zij aan de Rijksuniversiteit Groningen, bij farmacie, vakgroep Pharmacokinetics, Toxicology and Targeting. Haar onderzoek werd gefinancierd met een beurs van het Ubbo Emmius Fonds van de RUG, een VICI-subsidie voor promotor Klaas Poelstra van NWO en door Technologiestichting STW. Inmiddels is zij begonnen als postdoc bij het Karolinska Institute in Stockholm, Zweden.