Inhibition of kynurenine aminotransferase. A potential new drug target for the treatment of schizophrenia

Promotie: mw. U. Dijkman, 13.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Inhibition of kynurenine aminotransferase. A potential new drug target for the treatment of schizophrenia

Promotor(s): prof.dr. B.H.C. Westerink

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Potentiële nieuwe geneesmiddelenbenadering van schizofrenie

Bij patiënten met schizofrenie zijn verhoogde concentraties van kynureninezuur (KYNA) aangetroffen. Hoewel het nog niet duidelijk is of de verhoogde spiegels oorzaak of gevolg zijn van de symptomen van schizofrenie, trachtte Ulrike Dijkman via routes met bepaalde enzymremmers de fysiologische consequenties van verhoging en verlaging van KYNA verder in kaart te brengen.

De ’kynurenine pathway’ in het lichaam is verantwoordelijk voor de afbraak van tryptofaan. Kynurenine (KYN) is daarbij de belangrijkste intermediair. Kynurenine wordt omgezet in kynureninezuur door het enzym kynurenine aminotransferase (KAT). KYN kan ook omgezet worden in anthranilzuur (AA) en 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN) door respectievelijk kynureninase (KYNase) en kynurenine mono-oxygenase (KMO).

Een directe manier om concentraties van KYNA te verlagen is het remmen van het biosynthetisch enzym KAT. Er moet echter naar gestreefd worden dat de aanmaak van AA en 3-OH-KYN niet geremd wordt. Hierdoor zou een verhoogde hoeveelheid KYN beschikbaar zijn, waardoor juist meer KYNA aangemaakt kan worden.

Dijkman beschrijft in haar proefschrift de synthese en biologische evaluatie van een serie KYN-analogen. De analogen hebben een bicyclische kern, waardoor de structuur van KYN in een rigide systeem is gevat. Evaluatie van deze structuren en enkele flexibele KYN-analogen in enzymassays voor KAT, KYNase en KMO leidde tot interessante informatie met betrekking tot verschuiving van selectiviteitsprofielen.

Bovendien is Dijkman erin geslaagd de karakterisering van KAT te beschrijven. Zij bestudeerde de evolutionaire positie van dit enzym binnen de groep van vitamine B6-afhankelijke enzymen en de substraatbindingsplaats van KAT in detail. Daarmee ontwikkelde zij een betere kennis van het enzym, die belangrijk is bij het rationeel ontwerp van farmacologisch actieve verbindingen.

Ulrike Dijkman (Duitsland, 1979) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen en deed haar promotieonderzoek bij de afdeling Farmacochemie. Het onderzoeksbudget werd aangevuld met een toelage van het Karolinska Institutet in Stockholm. Inmiddels werkt zij als onderzoeker bij Brains On-Line b.v. te Groningen.