Major role of the matrix in airway smooth muscle phenotype plasticity - Implications for chronic asthma

Promotie: dhr. B.G.J. Dekkers, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Major role of the matrix in airway smooth muscle phenotype plasticity - Implications for chronic asthma

Promotor(s): prof.dr. H. Meurs, prof.dr. J. Zaagsma

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Nieuwe behandelingsbenadering allergische astma

Bart Dekkers heeft voor het eerst aangetoond dat extracellulaire matrixeiwitten (bindweefseleiwitten) in het luchtwegweefsel bij astma een belangrijke rol spelen in de benauwdheid veroorzakende veranderingen in de gladde spieren van de luchtwegen. Bovendien ontdekte hij een interessante nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van astma via de inhalatie van peptides ’met een RGD-motief’.

Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening die gekenmerkt wordt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde allergie-opwekkende prikkels. Deze luchtweghyperreactiviteit wordt in belangrijke mate veroorzaakt door veranderingen in de luchtwegwand; zo is niet alleen de massa van het gladde spierweefsel in de wand toegenomen, maar ook de samentrekkingskracht van die spieren. De gevreesde benauwdheid bij een astma-aanval ontstaat wanneer deze gladde spieren zich samentrekken. Daarnaast gaat hyperreactiviteit ook samen met veranderingen in de extracellulaire matrix. Extracellulaire matrixeiwitten beïnvloeden de celgroei en de contractiekracht van de luchtweg gladde spier.

Bart Dekkers onderzocht welke rol de verschillende matrixeiwitten spelen in de ontwikkeling van een toegenomen luchtweg-gladde spiermassa en -contractiliteit bij allergisch astma.

Hij toont aan dat de matrixeiwitten collageen I en fibronectine, evenals groeifactoren zoals platelet-derived growth factor (PDGF), een proliferatief, hypocontractiel fenotype van de gladde spier induceren, gekarakteriseerd door een toegenomen celgroei en een verminderde contractiekracht van de spier. Dit wordt veroorzaakt door interactie met integrinereceptoren op de spiercel, gevolgd door activatie van specifieke intracellulaire signaaltransductiecascades. De matrixeiwitten laminine-111 en laminine-211 daarentegen bevorderden een (hyper)contractiel en hypoproliferatief fenotype.

De effecten van collageen I en PDGF op de gladde spier werden door een combinatie van glucocorticosteroïden en beta2-agonisten, de hoeksteen van de huidige astmatherapie, op synergistische wijze effectief geremd. Bovendien bleek deze combinatie glucocorticosteroïdresistentie, geïnduceerd door collageen I, te voorkomen.

In een caviamodel voor allergisch astma bleek inhalatie van het peptide arginine-glycine-aspartaat-serine (RGDS), dat de interactie van bovengenoemde matrixeiwitten met specifieke arginine-glycine-aspartaat (RGD)-bindende integrinereceptoren remt, de toegenomen luchtweg-gladde spiermassa en -contractiliteit na herhaalde allergeenexpositie te voorkomen.

Bart Dekkers (Hardenberg, 1981) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de Basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor de Farmacie, als onderdeel van de Graduate School of Behavioral and Cognitive Neurosciences (BCN) en het Groningen Research Institute for Asthma and COPD (GRIAC). Het werd gefinancierd door het Nederlands Astmafonds.