Molecular dynamics of dipeptide repeat proteins implicated in C9orf72 ALS/FTD at amino acid resolution

De schadelijke rol van Dipeptide Repeat Proteins in ALS

In onze cellen is er een essentieel transportsysteem genaamd nucleocytoplasmatisch transport (NCT), dat moleculen in staat stelt om tussen de kern en het cytoplasma te bewegen. Bij bepaalde modellen van neurodegeneratieve ziekten, zoals Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), raakt dit nucleaire transportsysteem verstoord, wat leidt tot achteruitgang van de cellen. Deze verstoring kan worden veroorzaakt door schadelijke eiwitten, zogenaamde Dipeptide Repeat Proteins (DPRs),  die voortkomen uit een genetische mutatie. Hoe dit precies werkt, is nog onbegrepen. 

Het onderzoek van Hamidreza Jafarinia richtte zich op het begrijpen van de eigenschappen van DPRs en hun invloed op dit essentiële transportproces. De belangrijkste bevindingen van zijn onderzoek betreft de interactie tussen poly-proline-arginine (polyPR), de meest toxische DPR, en belangrijke componenten van nucleocytoplasmatisch transport (NCT). Met behulp van moleculaire dynamica-modellen toonde Jafarinia aan dat polyPR niet permanent bindt aan het kernporiecomplex (NPC), maar direct bindt aan meerdere nucleaire transportreceptoren die essentieel zijn voor de transportcyclus. Door specifieke bindingsplaatsen te identificeren was hij in staat een volledig mechanisch beeld te schetsen van polyPR-gedreven NCT-defecten. De resultaten van dit onderzoek vergroten het begrip van de rol van DPRs in de ziekten ALS enFTD en bieden inzichten die mogelijk kunnen bijdragen aan toekomstige therapeutische strategieën.

Hamidreza Jafarinia voerde zijn onderzoek uit bij het Zernike Institute for Advanced Materials, afdeling Micromechanica, met financiering van NWO. Hij vervolgt zijn loopbaan als postdoc bij Maastricht University. 

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/08fe0b1c-52f5-4848-ac1d-7857f54a0c57