Suikerziekte veiliger te lijf

Het lijkt wel een wondermiddel. Inspuiten van het hormoon FGF1 blijkt ervoor te zorgen dat bij muizen met diabetes type 2 de bloedsuikerspiegel dagenlang normaal blijft. Zonder bijwerkingen. Deze ontdekking leverde Hans Jonker, universitair hoofddocent bij de medische faculteit/UMCG, afgelopen zomer opnieuw een publicatie in Nature op. In alumnimagazine Broerstraat 5 vertelt hij over zijn onderzoek.

Tekst: René Fransen

Suikerziekte is een groeiend probleem. Vooral diabetes type 2 of ‘ouderdomssuiker’ komt steeds vaker voor. Bij deze ziekte verliest het lichaam zijn gevoeligheid voor het hormoon insuline, dat essentieel is bij het regelen van de hoeveelheid suiker in het bloed. Te veel suiker in het bloed is op de lange duur schadelijk voor het lichaam, maar bij te weinig suiker kan de diabeet acuut een ‘hypo’ krijgen en het bewustzijn verliezen. Er zijn geneesmiddelen, zoals de zogeheten TZD’s, die de gevoeligheid voor insuline kunnen verbeteren. ‘Maar TZD’s hebben ook een aantal vervelende bijwerkingen, zoals oedeem en botontkalking, maar ook hartfalen,’ vertelt Hans Jonker. ‘Inspuiten van insuline is uiteraard ook een optie, maar dit heeft weer het probleem dat een te hoge dosis kan leiden tot een hypo.’

Toeval

Jonker is universitair hoofddocent bij de afdeling Kindergeneeskunde van de medische faculteit en het UMCG. Hij zoekt naar een veilig alternatief voor diabetespatiënten via een spoor waar hij zeven jaar geleden bij toeval op terecht kwam. ‘Ik werkte als postdoc in de Verenigde Staten, in het Salk Institute for Biological Studies,’ vertelt hij. ‘Daar ontwikkelde ik een techniek om te onderzoeken welke factoren betrokken zijn bij het aan- en uitzetten van bepaalde genen, onder meer het gen dat zorgt voor de aanmaak van het hormoon FGF1. We wisten al dat dit hormoon de groei van cellen stimuleert in celkweken, maar niet wat het in het lichaam doet.’ Het onderzoek van Jonker toonde aan dat FGF1 op zijn beurt weer wordt geactiveerd door een eiwit met de naam PPARγ. ‘En dat eiwit was toevallig ook bekend als het aangrijpingspunt voor de TZD-geneesmiddelen tegen diabetes type 2. We hadden dus - zonder daar naar op zoek te zijn - een link gevonden tussen FGF1 en suikerziekte.’

Overgewicht

Met deze aanwijzing - dat FGF1 een rol speelt bij suikerziekte - ging Jonker verder. Hij zette een onderzoek op met muizen die geen FGF1 meer konden maken. Het bleek dat het hormoon FGF1 aanpassingen van het vetweefsel reguleert in tijden van meer of minder aanbod van voedsel. ‘Wanneer we die dieren een vetrijk dieet voerden, bleken ze sneller dan normaal diabetes type 2 te krijgen. En ze waren niet goed in staat om vetten op te slaan en te gebruiken, met name in het buikvet.’ Bij de mens is buikvet een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van diabetes. FGF1 speelt daarbij dus een cruciale rol.’

Die ontdekking leverde Jonker in 2012 al een Nature-publicatie op. Hij was toen twee jaar in dienst van het UMCG. Deze zomer publiceerde hij een vervolgonderzoek, opnieuw in Nature. ‘De eerste publicatie was vooral fundamenteel, interessant voor onderzoekers. De tweede is mogelijk van groot belang voor patiënten.’

Spectaculair

Voor het nieuwe onderzoek spoten de onderzoekers FGF1 in bij muizen met diabetes type 2. Wat ze zagen was ronduit spectaculair: ‘Het bloedsuiker bleef maar liefst drie dagen lang normaal. Dat was echt een opvallend resultaat, want het effect van ingespoten insuline verdwijnt veel sneller. Bovendien had eerder onderzoek laten zien dat FGF1 binnen de kortste keren verdwijnt uit het bloed. Dat het toch zo lang werkt, was dus onverwacht. Mogelijk bindt het aan een doelwit buiten de bloedbaan en blijft daar dan nog een poos actief.’

Daarnaast bleek dat een injectie met FGF1 nooit een te laag bloedsuiker veroorzaakt, zoals met insuline gebeurt wanneer een patiënt niet heel zorgvuldig de toe te dienen dosis bepaalt. ‘Zelfs bij een hoge dosis FGF1 ontstaat er geen hypo,’ zegt Jonker. Bovendien is het een lichaamseigen hormoon, dus dat verkleint de kans op bijwerkingen. ‘We hebben muizen maximaal vijf weken behandeld, en in die tijd zagen we geen bijwerkingen. Wel waren er nog andere positieve effecten, de muizen werden gevoeliger voor insuline, en vervetting van de lever verdween vrijwel geheel.’

Toch was er wel een punt van zorg, erkent Jonker. ‘FGF1 werd in eerste instantie bekend als een hormoon dat de groei van cellen stimuleert. Daarmee is er dus een kans dat het op termijn ongebreidelde celgroei, dus kanker, kan veroorzaken.’ Maar dat probleem lijkt oplosbaar. ‘We zijn erin geslaagd een heel klein stukje van het eiwit af te knippen en wel zó dat het niet langer de celgroei stimuleert, maar nog steeds positieve effecten heeft op het bloedsuiker, insulinegevoeligheid en leververvetting.’

Te mooi

Een middel dat de bloedsuikerspiegel zonder bijwerkingen of gevaar voor overdosering reguleert en geen bijwerkingen heeft. Dat klinkt bijna te mooi om waar te zijn. ‘Maar de weg van een goed resultaat bij muizen tot een geneesmiddel dat bij de apotheek ligt, is lang,’ waarschuwt Jonker. Er zijn al vergevorderde plannen voor de eerste testen bij patiënten met suikerziekte. ‘Dat gebeurt in eerste instantie in de VS. Ik werk in dit project nog steeds nauw samen met mijn collega’s van het Salk Institute.’ Hoofd van het lab waar Jonker destijds werkte, is de Amerikaanse topbioloog Ronald M. Evans, die mede-auteur is van de Nature-publicaties en dit jaar een eredoctoraat ontving van de RUG.

Het klinisch onderzoek zou binnen twee jaar kunnen beginnen. Dan moet blijken of FGF1 in patiënten dezelfde werking heeft als in muizen. ‘Maar ook als de resultaten tegenvallen, hebben we al veel geleerd. Bijvoorbeeld dat het überhaupt mogelijk is het bloedsuiker te normaliseren zonder dat het te laag wordt.

Hoe FGF1 nu precies werkt, is nog onduidelijk, er zijn heel veel vragen waar Jonker zich nog over wil buigen. ‘We hebben nu twee Nature-artikelen gepubliceerd over dit hormoon, maar toch heb ik het idee dat we na zeven jaar onderzoek nog maar heel weinig weten,’ lacht hij. Er is nog zoveel uit te pluizen. En niet alleen over FGF1: ‘Ik begon dit onderzoek met het opzetten van een techniek om uit te zoeken hoe genen aangestuurd worden. Naast FGF1 kwamen daar nog veel meer interessante resultaten uit. Ik heb nog een la vol liggen!’

Curriculum Vitae

Hans Jonker (1974) studeerde moleculaire biologie in Utrecht. Hij promoveerde in 2003 aan de UvA cum laude op onderzoek verricht bij het Nederlands Kanker Instituut. Van 2005-2010 werkte hij als postdoc bij het Salk Institute for Biological Studies in Californië, in het laboratorium van Ronald M. Evans. Daarna werd hij in Groningen onderzoeker bij de afdeling Kindergeneeskunde in het Centrum voor Lever, Darm en Stofwisselingsziekten van het UMCG. Daar leidt hij een eigen groep die onderzoek doet naar de moleculaire interacties tussen life-style en stofwisselingsziekten als diabetes. Het onderzoek richt zich specifiek op de regulatie van genen die betrokken zijn bij de energiehuishouding, teneinde metabole afwijkingen zoals overgewicht, diabetes en hart- en vaatziekten te kunnen verbeteren. In 2012 ontving Jonker een Vidi-beurs van NWO. Zijn onderzoek wordt mede gefinancierd door het Diabetes Fonds en de Maag, Lever en Darmstichting.