Synthesis and evaluation of dopaminergic prodrugs designed for transdermal iontophoretic drug delivery. Highly water-soluble amino acid ester prodrugs applicable for the treatment of Parkinson’s disease

Promotie: dhr. J. de Graan, 14.30 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Synthesis and evaluation of dopaminergic prodrugs designed for transdermal iontophoretic drug delivery. Highly water-soluble amino acid ester prodrugs applicable for the treatment of Parkinson’s disease

Promotor(s): prof.dr.ir. B.H.C. Westerink

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Synthese prodrugs van dopamine-agonisten voor toediening via transdermale iontoforese

Dopamine-agonisten worden toegepast als farmacotherapie voor patiënten met de ziekte van Parkinson. Jeroen de Graan toont in zijn promotieonderzoek aan dat het mogelijk is prodrugs van dopamine-agonisten te synthetiseren en toe te dienen via transdermale iontoforese. Deze prodrugs hebben als voordeel dat ze zeer wateroplosbaar zijn, wat voordelig kan zijn voor de iontoforetische toedieningssnelheid.

De varianten die De Graan synthetiseerde, zijn chemisch aan elkaar gekoppelde stoffen van 5-OH-DPAT met andere moleculen. In dit geval zijn dat aminozuren. In de farmacie noemt men deze stoffen prodrugs. Een prodrug is een niet werkzame stof die na omzetting in het lichaam het actieve geneesmiddel vrijgeeft.

De Graans onderzoek heeft geleid tot een aantal bevindingen. Ten eerste blijkt het mogelijk te zijn zeer wateroplosbare prodrugs te maken die voldoende stabiel zijn in de iontoforese pleister (voldoende houdbaarheid), maar eenmaal in de bloedbaan het geneesmiddel direct vrijgeven. Ten tweede, door het koppelen van 5-OH-DPAT aan dipeptiden (twee gecombineerde aminozuren), is het mogelijk de stabiliteit van de prodrug in de pleister nog groter te maken. Ten derde is het mogelijk om 5-OH-DPAT gecontroleerd toe te dienen aan het lichaam wat de ontwikkeling van een feedback systeem in principe mogelijk zou maken. En als laatste vonden we dat de iontoforetische toediening van een zeer wateroplosbare prodrug van 5-OHDPAT een verlenging van het effect van het geneesmiddel geeft in vergelijking met 5-OHDPAT zelf.

Deze resultaten laten zien dat de toepassing van prodrugs voordelig kan zijn bij de toediening van dopamineagonisten of andere geneesmiddelen met behulp van transdermale iontoforese. Verder onderzoek naar deze farmaceutische toedieningsvorm zou uiteindelijk kunnen leiden tot een nieuwe farmacotherapie voor patiënten met de ziekte van Parkinson.

Jeroen de Graan (Peru, 1980) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de afdeling Farmacochemie, onderzoeksschool GUIDE. Het onderzoek valt binnen de onderzoekslijn farmacochemie. Het werd gefinancierd door Stichting Technologische Wetenschappen (STW). Inmiddels is De Graan werkzaam bij Axon Medchem als (farmaco)chemicus en als docent bij farmacie van de RUG.