Functional insights into novel regulators of plasma lipids

Functionele inzichten in nieuwe regulatoren van plasmalipiden

Hart- en vaatziekten blijven de voornaamste doodsoorzaak wereldwijd, ondanks diepgaande inzichten in de pathofysiologie en risicofactoren die aan de basis liggen van deze ziekte. Dit heeft geleid tot preventieve maatregelen en effectieve behandelingen, maar dit is helaas nog ontoereikend voor vele patiënten.

Meer inzicht in hoe (nieuwe) genen de niveaus van vetten in het bloed reguleren en daarmee het verloop van atherogenese bepalen, kan helpen bij het realiseren van een gewenste gepersonaliseerde diagnose en behandeling ‘op maat’ om hart- en vaatziekten nog beter te bestrijden. Om dit doel na te streven heeft Loaiza Velasquez in haar proefschrift de functie van twee nieuwe genen bestudeerd die te boek staan als zogenaamde “lipiden genen”, te weten STAP1 (Signal Transducing Adaptor Family Member 1) en GPR146 (G-protein coupled receptor 146). Met behulp van studies in in-vitro systemen, muismodellen alsook in humane (genetische) datasets, heeft zij nieuw inzicht gegenereerd in de functie van de gecodeerde eiwitten op plasmalipiden en geeft zij richting aan toekomstig onderzoek op dit vlak.

Functionele studies met STAP1, eerder bekend als een familiaire hypercholesterolemie (FH) gen, laten zien dat dit gen LDL-cholesterol (LDL-c) in zowel muizen als mensen niet beïnvloedt. Loaiza Velasquez heeft daarom voorgesteld om STAP1 van de FH genen-lijst te schrappen. Wat betreft GPR146 heeft zij algemene en zeldzame variaties en het bijbehorend effect op plasmalipidenprofielen in grote populatiecohorten bestudeerd. Haar bevindingen ondersteunen een nieuwe rol voor GPR146 in humane hypolipidemie. Bovendien laten dragers van functionele mutaties in GPR146 een gunstig cardiometabool risicoprofiel zien. Het moet nog worden aangetoond of genetische dan wel farmaceutische remming van GPR146 leidt tot minder atherosclerose in de mens. Daarnaast werd ook zichtbaar dat GPR146-expressie negatief geassocieerd is met SR-B1 eiwitniveaus in vivo en in vitro. Echter, het huidige begrip van de functie van GPR146 is nog incompleet en vereist aanvullende studies.

CV Natalia Loaiza Velasquez

Natalia Loaiza Velasquez (1987) studeerde Microbiology and Clinical Chemistry (bachelor) aan de Universiteit van Costa Rica en Medical and Pharmaceutical Drug Innovation (master) aan de Rijksuniversiteit Groningen. Haar promotieonderzoek vond plaats bij de afdeling Kindergeneeskunde (sectie Moleculaire Genetica) van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Tot december 2022 was zij werkzaam bij Janssen Vaccins en Preventie. Momenteel is Loaiza Velasquez op zoek naar mogelijkheden om zich verder te ontwikkelen binnen de farmaceutische industrie. De titel van haar proefschrift luidt: Functional insights into novel regulators of plasma lipids.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/d92834fd-22df-483e-b24c-0430a6e2dcdd