Fragment-based discovery aiming at a novel modulation of malate dehydrogenase and beyond

De rol van malaatdehydrogenase-eiwit op biochemisch niveau in het metabolisme van de parasiet Plasmodium falciparum

Malaria is een ziekte die wordt veroorzaakt door de parasiet Plasmodium falciparum, die vooral onder kinderen duizenden doden veroorzaakt. In zijn proefschrift onderzocht Reyes Romero de rol van malaatdehydrogenase-eiwit op biochemisch niveau in het metabolisme van de parasiet en identificeerde kleine moleculen die zich binden op het oligomere grensvlak met een niet-competitieve modus van inhibitie. Dit resultaat maakt de weg vrij voor chemische optimalisatie naar een nieuwe klasse van antimalariamedicijnen met een betere selectiviteit dan voor de menselijke isovormen.

Het aanpakken van eiwitinterfaces, zoals oligomere interfaces, vormt echter een uitdaging bij de ontdekking van geneesmiddelen, omdat ze over het algemeen vlak en zonder eigenschappen zijn en een lokaal netwerk van moleculaire interacties vormen die over het oppervlak verspreid zijn. Natuurlijke en kunstmatige macrocycli zijn een klasse van heterogene verbindingen die deze interfaces binden. In dit proefschrift wordt Moloc, een van de eerste en meest complete moleculaire modelleringspakketten, gepresenteerd. Reyes Romero heeft de nauwkeurigheid, de diversiteit, de snelheid, de volledigheid en de efficiëntie van de bemonstering bij de productie van macrocyclus-conformers gekwantificeerd en hij heeft de resultaten vergeleken met vier commerciële software en vier open access.

Het resultaat is dat Moloc gelijkwaardig is aan of beter is dan de propriëtaire producten met betrekking tot de bovenstaande metrieken. Deze resultaten geven niet alleen aan dat Moloc kan worden gebruikt als alternatief voor het ontwerp van macrocycli op het raakvlak van eiwitten, maar ook om de biologische beschikbaarheid van biologisch relevante conformaties (celmembranen die doordringen) te voorspellen.

CV Atilio Reyes Romero Atilio Reyes Romero (1988) behaalde zijn masterdiploma in Medicinale Chemie en Technologie aan de Universiteit van Parma, Italië. Vervolgens trad hij toe tot het Instituut voor Algemene, Anorganische en Theoretische Chemie in Innsbruck voor zijn postgraduaatsstage. Daarna werkte hij aan de Technische Universiteit Dortmund als onderzoeksassistent. Zijn promotieonderzoek vond plaats in de Drug Design Group aan de Rijksuniversiteit Groningen. De titel van zijn proefschrift luidt: Fragment-based discovery aiming at a novel modulation of malate dehydrogenase and beyond.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/38a0c1f3-e39d-47a7-b8d5-41af5d0860d1