Chronophotopharmacology: towards chronotherapy with high spatio-temporal precision
| Promotie: | Dhr. D. (Dusan) Kolarski |
| Wanneer: | 08 mei 2020 |
| Aanvang: | 16:15 |
| Promotors: | prof. dr. B.L. (Ben L.) Feringa, prof. dr. W.C. (Wiktor) Szymanski |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Schakelaars kunnen een verstoorde biologische klok weer gelijk zetten
Zelfs de meest geavanceerde horloges houden de tijd niet perfect bij en zullen de tijd niet constant meten gedurende hun levensduur. Dit probleem kan worden min of meer worden verholpen door mechanische afstelling of vervanging van de batterij.
De biologische klok, de tijdsbewaarder die zich bevindt in bijna elke cel van ons lichaam, is een veel complexer systeem dat over het algemeen gevoelig voor verstoring is. Maar het is niet mogelijk deze klok te repareren. Naast complexiteit maakt het uniforme mechanisme, dat in alle cellen van een organisme zit, het vrijwel onmogelijk om een specifieke verstoorde klok bij te stellen.
In zijn proefschrift presenteert Dusan Kolarski een oplossing voor dit probleem, door met licht verwijderbare beschermende groepen (PPGs) en via licht schakelbare groepen te plaatsen modulators voor de biologische klok. Het gaat om een bekend kinase (een enzym) en om cryptochroomremmers (CRY), lichtgevoelige moleculen die de biologische klok aansturen). Zonder de licht activeerbare groepen zorgen deze remmers voor een verlenging van de duur van de circadiane cyclus, die niet weefsel- of orgaan-specifiek is.
Het inbouwen van groepen die te beïnvloeden zijn met licht biedt de mogelijkheid om met hoge tijds- (en mogelijk ook plaats-) precisie de activiteit van de remmers te beïnvloeden, omdat licht met hoge precisie in het menselijk lichaam kan worden gestraald en de duur van de belichting gemakkelijk onder controle is te houden.
Met behulp van licht en licht-activeerbare modulatoren lukte het Kolarski om voor de eerste keer de biologische klok met hoge precisie aan te passen. Een beschermde modulator liet hem de tijd accuraat aanpassen in gekweekte cellen, in weefsel en in een levend organisme (zebravis), waar licht-schakelbare modulators reversibele additie en substractie van tijd op de biologische klok in cellen toelieten. Met deze moleculen baant het nieuwe veld van chronofotofarmacologie zich een weg naar de eerste chronotherapeutica, middelen om verstoringen van de biologische klok te behandelen.
Het promotieonderzoek van Dusan Kolarski vond plaats bij de afdeling Synthetische Organische Chemie van het Stratingh Instituut, met financiering via NWO-Chemische Wetenschappen. Hij werkt nu als postdoc aan het MPI Göttingen (Duitsland).