Mechanisms of TRAIL-resistance
| Promotie: | Mw. B. (Baojie) Zhang |
| Wanneer: | 11 mei 2020 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotors: | prof. dr. W.J. (Wim) Quax, dr. F.J. (Frank) Dekker |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Nieuwe kansen voor kankertherapie met TRAIL
TRAIL is al meer dan 20 jaar geleden ontdekt als mogelijk medicijn tegen kanker en er is al heel wat onderzoek gedaan. Het is tegenwoordig moeilijk om met nieuwe ideeën over TRAIL te komen. De resultaten van Baojie Zhang interpreteren het fenomeen TRAIL-weerstand vanuit twee nieuwe invalshoeken. Op basis van haar resultaten kunnen nieuwe doelen worden overwogen om de TRAIL-gevoeligheid te verbeteren. Bovendien werd de apoptose met succes verbeterd met behulp van een combinatiestrategie met remmers die de abberante histonacetylatie en TRAIL modificeren. Deze resultaten gaven inzicht in het klinisch gebruik.
TNF-gerelateerd apoptose-inducerend ligand (TRAIL) is in staat om in vitro tumorcellen te doden en gezonde cellen te sparen. Bovendien laten klinische studies zien dat patiënten het recombinant menselijke TRAIL goed kunnen verdragen. Al met al, maken de veiligheid van de behandeling en de gerichte apoptose van tumorcellen het oplosbare TRAIL-eiwit tot een veelbelovend geneesmiddel. Naast het induceren van deze apoptotische signaleringsroute, kan TRAIL de ook de niet-gangbare, interne, kinaseroute activeren via dezelfde celdoodreceptoren.
Zhang ontrafelde moleculaire mechanismen die de TRAIL-gevoeligheid in tumorcellen controleren, met behulp van DR4- en DR5-specifieke TRAIL-varianten. Bovendien gebruikte zij gecombineerde behandelingen met epigenetische geneesmiddelen om TRAIL-resistentie in tumorcellen te overwinnen. Verder toont Zhang aan dat fucosylering de vorming van DISC en activering van caspase-8 beïnvloedt. Ook bewijst zij onder meer dat geconditioneerd medium (CM) afkomstig van kankercellen TRAIL-gemedieerde celdood remt.