The unfolded protein response in glioblastoma stem cells: towards new targets for therapy

Onderzoek naar mogelijkheden voor gerichte therapie van glioblastoom: de meest voorkomende hersentumor bij volwassenen

Peñaranda Fajardo richtte zich in haar proefschrift op het glioblastoom (GBM): de meest voorkomende hersentumor bij volwassenen. GBM heeft zeer agressieve eigenschappen die resulteren in een slechte prognose met een overlevingspercentage lager dan 10 procent, 2 jaar na diagnose. Chirurgische verwijdering van de tumor gevolgd door radio- en chemotherapie is momenteel de beste behandeling. De zeer invasieve tumorgroei van GBM, die volledige tumorresectie onmogelijk maakt in combinatie met een hoge mate van resistentie voor radio-en chemotherapie, maakt het GBM een moeilijk te behandelen tumor.

GBM-stamcellen (GSC), een specifieke kwaadaardige subpopulatie van tumorcellen in GBM, worden verantwoordelijk geacht voor deze agressieve tumoreigenschappen. Door celdeling kunnen GSC zichzelf vernieuwen, maar ook gedifferentieerde cellen produceren met in het algemeen minder agressieve en therapiegevoelige eigenschappen. De huidige kennis van de mechanismen die GSC in stand houden en GBM tumorgroei veroorzaken is onvolledig. Er is een grote behoefte aan nieuwe en betere moleculaire doelwitten voor de ontwikkeling van effectievere therapie, die volgens de kankerstamcelhypothese met name de GSC, maar ook andere GBM-cellen moeten elimineren.

De ‘unfolded protein response’ (UPR) is een adaptief kwaliteitscontrolemechanisme dat eiwithomeostase in het endoplasmatische reticulum (ER) in cellen handhaaft. Drie ER-membraan gelokaliseerde stresssensoren, IRE1, PERK en ATF6, initiëren en coördineren de UPR met het doel herstel en overleving van cellen, of bij onvoldoende herstel celdood. In kankercellen, waaronder GBM cellen, is de UPR chronisch geactiveerd door een aanhoudende ER-stress als gevolg van een agressieve tumormicro-omgeving en een hoge vraag naar eiwitsynthese in tumorcellen om tumorgroei te ondersteunen. Het belangrijkste doel voor Peñaranda Fajardo was het belang van de UPR te onderzoeken bij het in stand houden van GSC, de onderliggende mechanismen te bestuderen en mogelijkheden voor gerichte therapie te verkennen.

Concluderend heeft haar onderzoek meer inzicht verschaft over de rol van de UPR en met name PERK bij de regulatie van GSC. De implicaties voor mogelijke therapeutische toepassing van ER-stress of UPR doelgerichte therapie dient nader onderzocht te worden.

CV Natalia Peñaranda Fajardo

Natalia Peñaranda Fajardo (1988) studeerde Microbiologie en Biologische Wetenschappen aan Los Andes University, Bogota, Colombia. Daarna was zij werkzaam als PhD-student bij de afdeling Medische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Haar promotieonderzoek vond plaats bij prof. dr. F.A.E. Kruyt aan de Rijksuniversiteit Groningen en het UMCG. De titel van haar proefschrift luidt: "The unfolded protein response in glioblastoma stem cells: towards new targets for therapy".

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/c8491508-e8d3-4b2e-9286-bb74df34f8aa