High-throughput screen to uncover the role of microRNAs in tamoxifen resistance and cell growth of ER-positive breast cancer
| Promotie: | Mw. Z.S.S. (Zainab) Al Hashami-Al Aamri |
| Wanneer: | 03 juli 2024 |
| Aanvang: | 14:30 |
| Promotors: | prof. dr. J.H.M. (Anke) van den Berg, M.J.E. (Marian) Mourits |
| Copromotors: | dr. J.L. (Joost) Kluiver, B. (Bert) van der Vegt |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
High-throughput screening om de rol van microRNA's in tamoxifenresistentie en celgroei van ER-positieve borstkanker bloot te leggen
Borstkanker is een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem dat jaarlijks miljoenen vrouwen treft. Het meest voorkomende subtype is oestrogeen-receptor (ER)-positieve borstkanker (70%). Het meest voorgeschreven anti-hormoon medicijn tamoxifen is zeer effectief bij vrouwen met oestrogeen-receptor positieve borstkanker. Helaas ontwikkelt zich in de loop van de behandeling bij veel patiënten resistentie. Recent onderzoek richtte zich op de moleculaire mechanismen achter deze resistentie, met als doel nieuwe therapeutische mogelijkheden te ontwikkelen.
In dit proefschrift van Zainab Al Hashami-Al Aamri wordt onderzoek gedaan naar de regulerende rol van microRNAs (miRNAs) in oestrogeen-receptor positieve borstkanker met een focus op hun invloed op oestrogeen-receptor expressie, proliferatie en tamoxifengevoeligheid. Door een genoombrede miRNA overexpressie screen analyseerden we regulerende netwerken waarbij miRNA's betrokken zijn.
Ons onderzoek identificeerde twee miRNA's die de oestrogeen-receptor expressie in MCF7-cellen beïnvloeden, waaronder miR-130a en miR-18b/miR-106a. miR-18b kwam naar voren als een belangrijke regulator van oestrogeen-receptor expressie en proliferatie met ESR1, HMGCS1 en SON als potentiële targets.
Daarnaast identificeerden we vijf miRNA's, die geassocieerd zijn met tamoxifenresistentie. Voor drie van deze miRNAs (miR-130a, let-7g en miR-15b/miR-16-2) konden we het effect op de tamoxifengevoeligheid valideren. Voor miR-130a werden 20 targets geïdentificeerd die mogelijk betrokken zijn bij de tamoxifengevoeligheid, waaronder ESR1 en AIB1. Downregulatie van ESR1 en AIB1 door miR-130a werd bevestigd via Western blotting.
Concluderend onderstrepen de bevindingen het belang van miRNA-regulatie bij de ontwikkeling van tamoxifen resistentie in oestrogeen-receptor positieve borstkanker en vormen een basis voor potentiële miRNA-gebaseerde therapeutische strategieën om behandelresultaten te verbeteren. Gezien de complexiteit van miRNA-gemedieerde regulatie is verder onderzoek noodzakelijk, waaronder validatie in verschillende borstkankermodellen.