Humanizing bile acid metabolism in mice

Humanisering van het galzuurmetabolisme van muizen

Li deed in haar proefschrift onderzoek naar galzouten. De verschillende soorten galzouten die voorkomen in het lichaam spelen een belangrijke rol bij de opname van vetten door de darm, maar ophoping van galzouten is ook de oorzaak van leverschade bij cholestatische leverziekten. Daarnaast hebben galzouten hormoonachtige eigenschappen. Om de invloed van galzouten op deze processen te onderzoeken worden vaak muizen gebruikt. Echter, verschillen in galzoutsamenstelling tussen muizen en mensen maken experimentele onderzoeksresultaten moeilijk te vertalen naar de mens. Om de invloed van galzouten op de ontwikkeling van ziekten bij mensen beter te kunnen onderzoeken werden muizen genetisch zo aangepast (Cyp2c70-deficiënt) dat ze galzouten produceren die overeen komen met die van de mens. In deze muizen zijn vervolgens leverfuncties en vet absorptie bestudeerd.

Ondanks het feit dat de galzouten in de Cyp2c70-deficiënte muizen betere vetoplossers zijn, waren deze muizen beschermd tegen leververvetting. In tegenstelling tot de verwachting was de absorptie van vetten uit de darm verlaagd ten opzichte van gewone muizen. Aan- of afwezigheid van een hydroxylgroep op een specifieke plaats in het galzoutmolecuul (de 12α positie) lijkt hierbij een cruciale rol te spelen. Daarnaast werd in de genetisch aangepaste muizen leverschade waargenomen, een gevolg van het feit dat de galzouten in deze muizen hydrofober en daardoor toxischer zijn dan die in normale muizen. Behandeling met het medicijn UDCA, maar niet met het medicijn OCA, kon de leverschade tegengaan. 

De meer op de mens lijkende galzoutsamenstelling in de Cyp2c70-deficënte muizen maken deze dieren zeer waardevol voor de zoektocht naar nieuwe en betere medicijnen tegen galzout-gerelateerde ziekten, waaronder cholestatische leverziekten, bij mensen.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/8261da65-cc62-4d29-9aa7-fe1140d59f44