Bile acid metabolism in health and disease

Galzoutmetabolisme bij ziekte en gezondheid

Het proefschrift van Hilde de Vries gaat over galzoutmetabolisme, zowel in muizen als mensen op verschillende leeftijden, in gezonde en zieke omstandigheden. Hierbij maakte ze gebruik van monsters uit Lifelines-cohorten. Hieruit bleek dat de relatieve proporties van individuele galzouten in plasma van zwangere vrouwen correleren met diezelfde galzouten in de foetus, maar niet met lipide concentraties in de foetus. Daarnaast bleken gesulfateerde galzouten aanzienlijk aanwezig te zijn in plasma van gezonde mensen en associeerden ze met lipidenkenmerken.

In het proefschrift beschrijft De Vries de ontwikkeling en karakterisering van Cyp2c70-deficiente muizen. Deze muizen produceren geen MCAs en hebben een galzoutcompositie gelijkend aan dat van de mens. CYP2C70 bleek verantwoordelijk te zijn voor zowel 6β-hydroxylatie van chenodeoxycholaat (CDCA) en epimerisatie van de C7 hydroxylgroep in α-MCA en CDCA. Drie weken oude Cyp2c70-deficiente muizen lieten kenmerken zien van cholestase. Verhoogde plasma galzoutconcentraties in deze muizen ging samen met veranderde genexpressiepatronen in het hart en veranderingen in het bruinvetweefsel. Behandeling met ursodeoxycholaat (UDCA) kon de kenmerken van cholestase en de genexpressie in het hart normaliseren. Vooral Cyp2c70-deficiente vrouwtjes ontwikkelden leverschade naarmate zij verouderden, wat teruggedraaid kon worden door UDCA-behandeling. Cyp2c70-deficiente muizen zonder functionele galzoutreceptor (FXR) ontwikkelden geen ernstige leverziekte, terwijl dit in mensen wel het geval is.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/f62a395b-35a5-4199-80ed-bdb02a7e73f7