Lost in translation
| Promotie: | P. Mohan |
| Wanneer: | 26 februari 2025 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. J.H.M. (Anke) van den Berg, prof. dr. H.G. Wendel, dr. A. (Arjan) Diepstra |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Kanker en de regulatie van de eiwitsynthese
Eiwitsynthese is een energie-intensief proces, waarbij de initiatie van translatie een cruciale regulerende stap is. Het onderzoek van Prathibha Mohan richt zich op de rol van translatie initiatiefactoren in kanker en het identificeren van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten.
Amplificatie van het chromosomale gebied dat de initiatiefactor 4EBP1 bevat induceerde een afhankelijkheid van de FGFR1-signaleringsroute in kankercellen. Dit duidt op therapeutisch potentieel voor FGFR1-remmers die de fosforylering van 4EBP1 kunnen remmen. We toonden aan dat 4EBP1 genen reguleert die betrokken zijn bij insulinesignalering, glucosemetabolisme en de inositolroute; drie signaleringsroutes die bijdragen aan de progressie van kanker.Behandeling van sarcomen met de 4EBP1-remmer CR-1-31B induceerde apoptose en remde de groei zowel in vitro als in vivo door verlaagde expressie van YAP en TAZ, zoals aangetoond met ribosoomprofilering.
Remmers van de initiatiefactor eIF4A, zoals silvestrol, lieten veelbelovende resultaten zien bij de behandeling van agressieve lymfomen. Echter, resistentie ontstond door MDR1-gemedieerde efflux van silvestrol. Een genoomwijde CRISPR/Cas9-screen toonde aan dat activatie van NRF2 de effectiviteit van de eIF4A-remmer verminderde. Deze resistentie kon worden voorkomen door het blokkeren van FN3K wat resulteerde in verlaagde stabiliteit van NRF2.Met behulp van alvleesklierkanker-modellen toonden we aan dat genen met lange, gestructureerde 5’UTRs, zoals KRAS, afhankelijk zijn van eIF4A voor translatie. Behandeling met CR-1-31B onderdrukte de tumorgroei door KRAS-afhankelijke translatie te verstoren, waardoor KRAS-, MYC- en ERK-signalering werd verminderd.Samenvattend tonen deze studies aan dat verstoring van translatie-initiatie, met name via 4EBP1- en eIF4A-remming, tumorprogressie kan onderdrukken en nieuwe therapeutische strategieën voor kanker kan bieden.