Pharmacological strategies for the mitigation of the negative effects of cellular senescence

Identificatie exploiteerbare moleculaire doelwitten in senescente cellen

Het doel van het promotieonderzoek van Abel Soto Gamez was exploiteerbare moleculaire doelwitten te identificeren die voorkomen in senescente cellen en waarvan farmacologische ‘targeting’ de schadelijke effecten van hun accumulatie kan verminderen.

Soto gamez: 'Cellulaire senescentie, een staat van stabiele stilstand van de celcyclus, treedt op als reactie op aanhoudende cellulaire schade die gepaard gaat met een veranderde secretoom. De langdurige en afwijkende aanhoudendheid van senescente cellen wordt vaak geassocieerd met weefelsdisfunctioneren en ziektes, zowel bij kanker als bij veroudering. Tijdens het onderzoek trachtten we eerst cellulaire senescentie te definiëren en de bijdrage van senescente cellen in tumorgenese, weefseldisfunctie en pathologie vast te stellen. Na het beschrijven van de negatieve bijdrage van persistente senescente cellen aan zowel kanker als veroudering hebben wij ons verdiept in reeds bestaande farmacologische interventies die erop gericht zijn om deze cellen selectief te elimineren, ook wel bekend als ‘senolytische’ geneesmiddelen. Om nieuwe senolytische farmacologische interventies te ontwikkelen richtten we ons tot slot op het identificeren van de belangrijkste moleculaire spelers die betrokken zijn bij het bevorderen van de overleving van senescente cellen, in het bijzonder gericht op senescente-geassocieerde anti-apoptotische routes. Gezien de beschreven mechanismen die senescente cellen activeren als respons op chemotherapie en bestraling, besloten we (1) de extrinsieke route van apoptose, (2) de rol van MIF in het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP), en (3) de rol van oncogene EGFR/ADAM17 signalering te bestuderen.'

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/ab6b124f-e856-4fc1-8b93-5080c46bc1df